암과인슐린 | 비만증, 당뇨병, 인슐린 그리고 암 위험

    성인 및 소아 당뇨병이 여러 암들의 발생과 관련되었다는 일반적인 생각이 있으나 그 기전에 대하여는 아직 잘 모르고 있다. 한편 이런 생각의 근저에는 인슐린이 어떤 식으로든지 암 발생과 관련이 되어있을 것이라는 논쟁이 계속되고 있는 중이다.

    현재로서는 신진대사 경로 중간에 해당되는 부분과 세포 성장으로부터 해답을 얻을 것이라고 믿어지고 있다. 고혈당 치료를 위한 인슐린 투여 자체는 암 발생과는 무관하다고 믿어진다. 그러나 인슐린 작용의 감소와 인슐린 저항으로 인한 AMPK 경로의 이상 상태와 더불어, 인슐린 작용의 감소와 고혈당으로 인한 IGF-1(Insulin-like Growth Factor-1)-콜레스테롤 합성 경로 및 레닌-앤지오텐신 때문에 당뇨병으로부터 암 발생위험이 증가한다는 것이다. 앞으로 이 경로들에 대한 더 많은 연구조사가 있어야 할 것이다.

    지난 수년간 과학자들 사이에는 당뇨병과 높은 인슐린 수준이 특정한 암을 성장시킨다는 내용의 연구가 있어왔다. 당뇨병을 갖고있거나 인슐린 저항을 보여주는 경우에는 특정한 암 발생위험을 증가시켜준다는 것이다. 이 둘 사이의 상관관계는 신장, 췌장 및 대장 등이 포함된다.

    미국 당뇨병 협회와 미국 암 학회에서는 사안의 중요성을 인식하고 ,당뇨병과 암 사이의 관련에 대한 조사를 한 바 있으나 어떤 결론도 내릴 수는 없었다. 수 백만 명의 당뇨병 환자들이 인슐린을 사용하고 있는 사정을 감안한다면, 이에 대하여 어떤 결론을 내린다고 하더라도 이는 엄청난 영향을 끼치는 결정이 될 것임에 틀림없다. 

   이에 대한 사안에는 두 가지가 있다. 

첫 째는, 내부로부터 발생하는 인슐린이 암 발생에 어떤 영향을 끼치는 지를 알아보는 내용이 있고,

둘 째는, 인슐린 사용이 암 발생에 어떤 영향을 끼치는 가에 대하여 알아보는 것이다. 

   많은 전문가들이 인슐린과 인슐린 유사물질들이 암 증식을 촉진시킬 수 있다는 의심을 갖고 있다. 그러나 현재로서 이에 대한 실험결과는 다른 내용을 보여주고 있다.

   당뇨병을 갖고있지 않은 사람이거나 당뇨병 전 단계에 있는 사람에게는 혈 중 인슐린 수준이 몇 가지 암 종류와 관련되어 있다고 보여진다. 비만증으로부터 볼 수 있는 인슐린 저항과 관련되어 있는 고 인슐린 혈증은 몇 가지 기전을 통하여 발암과정을 촉진시키는 것으로 되어있다.

    AMPK 경로는 에너지 신진대사의 문지기 역할로 세포주기(cell cycle)와 연관되어 있어, 당뇨병, 신진대사 증후군 및 암 치료를 하는데 목표가 된다고 간주되고 있다. 인슐린 저항은 AMPK 경로에 방해요소로 작용하면서 에너지 저장을 촉진시켜 주기 때문에 결과적으로 비만증으로 발전하게 된다. 실험실 결과이기는 하지만, AMPK 경로의 장애는 단백질 합성과 암으로 발전함이 관찰된 바 있다.

   이때 이 경로를 활성화시켜주는 멧포민이 있으면 암 발생위험이 줄어들게 된다. 많은 암 세포들은 인슐린과 IGF-1 수용기의 표현(express)으로 단백질 키아나제(kinase) B와 유사분열물질(mitogen) 활성화 단백질 키아나제 신호(signaling)로 암 조직과 함께 네트워크를 이루고 있다. 이에 대한 정확한 답변은 좀 더 광범위한 연구조사를 통하여 얻어 볼 필요는 있으나, 인구조사를 기초로 한 조사를 통하여 그 결과가 유지(support)된 바 있다.

인슐린 저항과 암 발생위험 : 병리학적인 접근 : 비만증이나 성인 당뇨병 환자들은 대개 인슐린 저항을 갖고 있다. 이 말은 혈중 인슐린 수준이 높다는 뜻이다.

    최근 역학조사나 임상적인 사실들이 인슐린 저항과 암 사이에 어떤 관계를 갖고있음을 보여주고 있다. 이 기전의 전모에 대하여는 아직 알려진 바 없으나, 인슐린 저항을 갖고있는 환자들로부터는 고 인슐린 혈증(인슐린 저항이라는 증거)과 함께 생물학적으로 이용이 가능한 IGF-1이 암 세포의 시작과 진행에 역할을 갖고있는 것으로 보인다.

   인슐린과 IGF-1은 간에서 성호르몬 결합 글로불린(SHBG=Sex Hormone Binding Globulin)을 억제시키며, 두 가지 호르몬은 난소에서 성 스테로이드 합성을 자극하여, 유방의 상피조직과 자궁내막에 영향을 주면서 세포증식을 촉진하면서 세포자살은 억제한다. 이런 환자들에게는 유리기가 많이 생성되면서 DNA에 상해를 주게 된다. 그 결과는 돌연변이와 발암상태로 이어질 수 있게된다.

    더 나아가 지방조직으로부터 만들어지는 염증세포들의 증식으로 당뇨병 환자나 비만인 사람들에게 전신적인 염증을 초래하여 암이 발생하기 좋은 상태에 놓이게 된다. 즉 인슐린 저항이 암 발생위험을 높여줄 수 있다는 제시가 가능하다고 할 수 있다.

   인슐린 저항은 원칙적으로 병리학적인 현상으로 근육, 간 및 지방조직 등의 말초 조직에 인슐린이 제대로 된 작용을 하지 못하는 상태를 의미한다. 인슐린 저항이 있으면, 성인 당뇨병으로 진행 중에 있게 되면서, 췌장에서의 인슐린 생산은 점점 늘어나게 된다. 그 결과 아직 혈당은 정상상태에 있을지언정 혈 중 인슐린 수준은 현저하게 높아져 있게된다. 그러다가 췌장에서의 인슐린 생산이 혈당조절에 필요한 만큼 도달하지 못하게 되면 명백한 성인 당뇨병으로 발전하게 되는 것이다.

   인슐린 저항은 성인 당뇨병에서만 볼 수 있는 것이 아니고, 신진대사 증후군일 때에도 볼 수 있다. 인슐린 저항, 복부비만, 이상고지혈증 및 고혈압의 4 가지가 신진대사 증후군의 특징이다. 성인 당뇨병이나 신진대사 증후군은 서구식 생활습성인 과식과 앉아있는 생활습성으로 인한 비만증 때문에 발생하는 경우가 대부분이다. 

   인슐린 저항이 미치는 영향은 다음의 4 가지로 집약될 수 있다.

1) 만성 고 인슐린 혈증은 세포의 신진대사에 직접 작용을 하면서 세포의 성장을 촉진시켜주는 성질로 인한 발암가능성을 볼 수 있게된다.

2) 인슐린은 IGF-1의 작용을 항진시켜주면서 암 성장에 직접 작용하게 된다.

3) 인슐린은 SHBG 수준을 내려주면서 에스트로겐의 작용을 올려주어 유방암 발생위험을 올려준다.

4) 비만증은 인슐린 저항의 원인으로 작용하고, 또한 낮지만, 염증상태로 이끌어가면서 조직에서 암이 발생하기 좋은 상태를 이루게 해준다.(10)

인슐린 수용기(INSR)의 생물학적 기능과 발암에 미치는 영향 : 인슐린 수용기(INSulin Receptor=INSR)에 유전적인 요소로 문제가 발생할 수도 있다. 인슐린 수용기의 문제는 세포와 조직에 성장 및 신진대사 반응경로에 문제가 생기게 되면서 심혈관 질환과 성인 당뇨병으로 이어질 수도 있게된다. 

    더 나아가 역학적인 조사에 의하면, 인슐린 수용기의 문제 발생은 대장, 유방, 간 및 췌장 등에 암 발생 위험도 올라간다고 한다. INSR은 당단백질(glycoprotein)로 되어있는 세포막으로 구성되어 있고, 타로신 카이네이즈 성장요소 수용기의 일부로 포도당을 이용하여 에너지를 생산하는 효소로 작용하는 기능을 갖고 있다.

   세포의 이런 기능과 작용으로 INSR에 이상이 있게되면, 성인 당뇨병, 신진대사 증후군, 비만증 및 다낭성 난소 증후군과 같은 여러 가지의 신진대사 및 발암과정에 이상이 생길 수 있다. 유방암, 난소암, 대장암 및 다른 상피 세포암으로부터 이상 INSR이 발견되고 있어 INSR이 발암과정에서 어떤 식으로든지 작용할 수 있다는 의심을 가질 수 있게 된 것이다.

    INSR은 여러 요소들에 의하여 조절될 수 있다. 스테로이드는 INSR의 복사(transcription)를 증가시키는 반면에 인슐린은 약화시켜준다. 이 밖에도 다른 요소들에 대한 연구가 진행 중에 있다. 지나치게 표현된 INSR은 인슐린에 대한 과도한 반응으로 발암과정을 촉발시킬 수 있고, 이런 현상은 유방암으로부터 관찰되고 있다. 지나치게 표현된 INSR은 갑상선암 발암과도 관련되어 있어 보인다.

   결론적으로, 지난 수십 년에 걸친 연구조사로 몇 가지의 암 발생에 인슐린 저항이 있음을 알게 되었다. 그 결과 많은 논문들이 발표되면서 비만증이나 성인 당뇨병을 갖고있는 사람들은 정상인들에 비하여 발암위험이 더 높을 수 있음을 알게 되었다. 

   이에 대한 기전을 분자단위로부터는 아직 모르는 부분이 있으나 만성적으로 인슐린 저항으로부터 볼 수 있는 인슐린 혈증이 발암위험을 올려주는 것으로 보여지고 있다. 이에 대한 연구가 진행되고 있고, 그 내용이 밝혀진다면, 암 예방에도 도움을 주게 될 것이다.(10)

비만증, 인슐린 저항과 암 발생위험 : 여러 연구조사들은 비만증은 성인 당뇨병으로 발전하는데 강력한 위험요소로 작용한다는 것을 보여준 바 있다. 그러나 비만증과 암 사이의 관계에 대하여는 별로 많이 알려지지 않고 있다. 

   최근의 조사에 의하면, 비만증은 대장암, 췌장암, 신장암, 공격적인 전립선암을 비롯하여 유방암 및 자궁내막암의 발생과 사망률에 영향을 미친다고 한다. 점점 쌓이는 연구조사의 결과를 볼 때, 비만증과 암 발생 사이의 발생기전과 비만증과 당뇨병 사이의 발생기전 사이에 비슷한 것으로 보인다.

    비만증은 인슐린 저항을 유도하는데, 이는 특정한 기관의 세포 안으로 포도당을 유도하는데, 특히 탄수화물이 많은 음식물을 섭취했을 때 어려움을 겪게됨을 의미한다. 이런 인슐린 저항을 보상하기 위하여 췌장은 더 많은 인슐린을 생산해내고, 그 결과 혈액순환에 떠돌아다니는 인슐린의 수준이 올라가게 된다.

   이 과정은 수년에 걸쳐서 이루어지게 되는데, 췌장은 언제까지나 이런 과도한 작업을 해낼 수 없다. 특히 이런 과정에 예민한 사람에게는 더 두드러진 현상이 나타나게 된다. 이런 과정이 언제인가는 췌장으로 하여금 더 이상의 인슐린 생산을 할 수 없는 상태로 어이지게 된다. 진행된 성인 당뇨병이 되는 것이다.

    인슐린 저항과 암 발생은 보상상태로 높아진 인슐린과 관계되어 있을 것이다. 인슐린은 조직의 성장요소들 중에 중요하다. 영양소들이 풍부할 때 인슐린이 올라가고, 그 반대로 낮아질 때 인슐린이 내려가는 것을 보아도 알 수 있다.

    인슐린은 몇 가지 경로를 통하여 세포를 증식시키게 된다. 인슐린이 직접 성장신호를 보낼 수도 있고, IGF를 올려주면서도 가능하게 되고, 세포를 다른 성장요소들에게 예민하게 만들어주면서 성장을 유도하기도 한다.

    암은 복잡하고 다변적인 요소들을 갖고있는 질병으로, 암 세포가 갖고있는 특징으로는 통제되지 않는 성장과 함께 사멸이 쉽지 않다는 것이다. 따라서 암이 시작하면서 진행되는데 성장요소가 절대로 필요하다.

    여러 연구조사들이 보여주는 것은, 높은 IGF 수준은 낮은 수준에 비하여 대장암, 갱년기 전 유방암, 공격적인 전립선암 발암위험을 올려준다는 것이다.

    인슐린 저항으로 인하여 포도당 처리에는 문제가 발생할 수 있지만, 성장을 촉진시키는 인슐린의 특성에는 아무런 문제가 없어 보인다. 비만증으로 인한 인슐린 저항은 필연적으로 혈 중 인슐린 수준을 올려주게 되면서, 최소한 특정한 조직에는 발암위험도를 높여주게 된다. 인슐린 저항으로 췌장은 더 많은 인슐린을 만들어내게 됨으로 당뇨병으로 까지는 발전하지 않을지는 몰라도, 이런 사람들에게는 암에 대한 민감도가 올라가게 된다.

    조직에 따라서 높은 인슐린에 대한 감수성에서 차이가 나는 이유에 대하여는 아직 그 원인을 모른다. 인슐린에 대하여 감수성이 가장 높은 기관은 대장이다. 대장암 발생위험도를 볼 때 당뇨병 발생위험도와 비슷한 양상을 보여준다. 여기에는 비만증, 특히 복부 비만증, 낮은 신체활동, 불포화 지방 음식물 및 가공된 탄수화물과 설탕류 섭취 및 낮은 섬유질 섭취가 포함된다.

    여기에 당뇨병 자체가 대장암 발생요인에 포함된다. 특히 인슐린 저항 증후군에 포함되는 높은 중성지방, 고혈당, 낮은 HDL 및 높은 인슐린 수준은 모두 대장암 발생위험을 높여준다. 여기에 인슐린 자체가 대장암에 직접적으로 작용하는지에 대하여는 알기 어려우나 인슐린 저항으로 인한 결과는 관련이 된다.

    대장암 이외에도 인슐린 저항이 올려주는 발암위험도가 올라가는 암들이 있으나 대장암에서 볼 수 있을 만큼의 상관관계는 보여주지 않는다. 예를 든다면, 비만증이 있는 갱년기 후 여자들의 유방암 발생위험은 인슐린 저항보다는 지방세포로부터 분비되는 에스트로겐이 더 문제가 되는 것으로 보인다. 그렇더라도 신장암, 췌장암, 자궁내막암 등은 인슐린 저항과 관련이 되어있는 것으로 보인다.

    인슐린과 암에 관한 가설로 암의 원인에 대하여 좀 더 알게된 바도 있으나, 암의 예방과 치료에도 기회를 주었다고 볼 수 있다. 비만증 예방, 신체활동 증가, 건강한 음식생활은 대장암을 비롯하여 다른 암 예방에 좋게 작용할 것이다. 

    여기서 끝이 나는 것이 아니고, 심혈관 질환, 당뇨병 및 다른 만성 질환에도 좋게 작용할 것이다. 인슐린 저항을 알아낼 수 있다면, 이런 사람들이나, 당뇨병 환자들에게도 대장내시경 검사를 좀 더 자주 마련해주는 것도 필요할 것이다. 이에 대하여는 더 많은 연구조사가 있어야 할 것이다.

    따라서 인슐린-암 사이의 관계는 일차적으로 음식물 섭취, 신체활동 및 생활습성에 대한 대책이 이어야 하면, 이차적으로는 암을 비롯한 여러 가지의 질병에 대한 예방, 조기발견 및 치료에 대한 대책이 서 있어야 할 것이다.(7, 8)

 당뇨병 환자가 사용하는 인슐린 및 고혈당과 암 : 당뇨병 환자들로부터 볼 수 있는 높은 혈당은 인슐린 부족 때문에 나타나는 현상인데, 이 때문에 공급해주는 인슐린은 앞에 언급했던 내용과는 다른 결과를 보여주게 된다. 즉 자신의 인슐린이 아니고 외부로부터의 인슐린을 사용하는 당뇨병 환자는 오히려 암 발생위험이 줄어들게 된다는 현상도 관찰되고 있다.

    그러나 헤모글로빈 A1c가 1% 높아지면, 암 발생위험이 18% 늘어나게 된다는 관찰도 있다. 또 다른 조사에서는 헤모글로빈 A1c가 0.3%-0.9% 낮아지면 암 발생위험은 9%가 낮아진다고 보고한 바 있다.

    또한 고혈당과 암 사이에는 확실한 상관관계가 있음을 보여주고 있는 것이다. 암 발생이 쉬운 실험실 동물실험에서는 인슐린 부족으로 인한 고혈당인 동물로부터는 세포자살이 감소하면서 간 종양의 크기가 커지는 것이 관찰되었는데, 인슐린 치료를 하니까 이 현상이 원상대로 회복되었다고 한다.

 AMPK 경로와 암 발생위험 : 당뇨병은 탄수화물 대사에서만 문제를 발생시키는 병이 아니다. 여기에 지방질 대사에도 영향을 끼치면서 발암위험을 올려주게 된다. LDL, HDL 및 중성지방의 농도에 따라서 암 발생위험이 달라지게 된다. 

    당뇨병은 HDL은 낮추어지게 하는 반면에 LDL과 중성지방에서는 높여주는 현상을 보여주고 있다. 당뇨병환자에게 쓰여지는 멧포민은 AMPK 경로를 활성화 시켜주면서 인슐린 예민도를 높여주고, 또한 멧포민이 HDL을 올려 주는 효능을 보여주는 결과, 멧포민이 발암위험을 낮추어주게 되는 것이다. 

    당뇨병과 암과의 상관관계는 AMPK 경로의 이상으로 설명이 가능해진다.

비만증 : 질문에 대한 답변 : 비만증과 암이란 그리 간단한 질문과 답변이 아니다. 이 중에서도 자궁 내막암과 비만증은 상당히 강력한 관계를 갖고 있다. 과학자들은 69개의 대사산물로부터 7개 정도가 자궁 내막암 발생위험과 상당한 상관관계를 갖고있는 것으로 보여지고 있다. 

    이와 관련된 연구조사는 이 방면에서 최초로 혈청 내 신진대사 산물의 수치로 비만증과 암 사이의 관련을 풀 수 있는 계기가 되었다.

    식도 선암도 비만증과 관련된 암으로 최근 미국에서 그 발생률이 급격하게 늘어나는 경향을 보여주고 있다. 

    과학자들은 식도의 괄약근에 비만증에 의한 기계적인 변화를 초래함으로 위산이 역류됨으로 발생하는 암이라고 믿고 있다. 위산역류는 잘 알려진 발암위험 요소이다. 정상적인 체중을 갖고있는 사람에 비하여 비만증인 사람들의 식도 선암의 발생률이 월등하게 높은 것과 함께 위 유문(cardia)의 선암 발생률 역시 높다. 이때 식도 선암은 복부비만과 관련된 반면에 위 선암은 비만증 그 자체와 관련이 있다.

   최근에 갑상선 암의 발생률이 급격하게 증가한 것으로 집계되고 있는데, 갑상선임 역시 비만증과 관련되어 있다.

    미국 남자들에게 가장 많이 발생하는 전립선암이 비만증과 어떤 관련을 갖고있는지 명확하지 않다. 그러나 완만한 전립선암에 비하여 공격적인 전립선암 발생이 월등하게 늘어나는 현상은 비만증과 관련되어 있는 것으로 사료되고 있다. 또한 전립선암으로 인한 사망률 역시 비만증과 함께 증가하고 있다.

   이에 대하여 비만증이 남성호르몬 신진대사에 미치는 영향과 함께 다른 요소들, 즉 인슐린 저항, 당뇨병, 염증 및 유전적인 감수성 때문이라는 가설을 세우고 있다. 특히 고 인슐린 혈증이 전립선암 발생위험을 올려준다는 보고도 있다.

    따라서 이런 암에 대한 대비로 체중조절 특히 복부비만에 대한 대책과 함께 신체활동의 증가로 가만히 앉아있는 시간을 줄일 것을 권고하고 있다.(9)

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