암과인슐린 | 몇 가지 암들에 대한 인슐린, 인슐린 수용기, IGF-I 및 IGF-II의 작용

   여러 가지의 암들에 대한 인슐린, 인슐린 수용기 및 IGF가 어떤 작용을 하는지에 대하여 알아보면 상당히 흥미로운 사실들을 알 수 있게 된다. 인슐린으로부터 시작되는 요소들이 암 발생에 직접 작용하는지, 아니면, 발생한 암의 성장에만 작용하는지에 대하여도 알아보아야 하고, 그 다음에는, 수많은 암들 중에서 어떤 종류의 암에 대하여 인슐린이나 인슐린 수용기 또는 IGF가 어떻게 작용하는지에 대하여 알아보아야 할 것이다.

   암에 대한 발생과 함께 암의 성장에 대하여 비교적 새로운 방식으로 접근하고 있다. 그러나 아직도 알아야 할 부분들이 많이 있지만, 몇 가지 암들에 대하여는 적극적인 연구조사가 진행 중에 있다. 아직 모든 내용을 다 파악한 후에 확실한 결론을 내리기에는 이른 감이 없지는 않지만, 하여튼 이에 대하여 알아보아야 할 것으로 보인다.

상피 난소암과 인슐린 수용기의 기능 및 IGF-II의 역할 : 인슐린 수용기는 변형된 특정 세포의 증식을 중개하는데, 난소암인 경우에 어떻게 작용하는지에 대하여는 별로 알려져 있지 않았다. 그러나 이에 대한 실험에서 일부의 암 세포는 인슐린 결합이 상승되어 있음이 관찰된 바 있다.

   난소암 세포는 펩타이드, 지방 및 스테로이드 성장요소 등에 대한 여러 층의 수용기로 표현된다. 이에 정상 세포와 암 세포 사이에 수용기 표현에 대한 정확한 이해를 할 수 있다면, 이에 대한 치료방법이 강구될 가능성이 올라가게 된다. 인슐린 수용기는 IGF-1 수용기와 상응하면서 상피 난소암 성장을 중개하게 된다. 인슐린 수용기는 세포 안으로 신호를 보내는 기능을 갖고 있다. 원래 인슐린은 인슐린 수용기가 있는 지방과 근육 등에만 표적이 되는 것으로 알고 있었지만, 인슐린 수용기는 변형된 특정한 세포의 증식반응을 중개하는 것을 보여주고 있다.

   실제로 고 인슐린 혈증은 인슐린 수용기를 지나치게 표현하면서 인간 유방암 생물학에 중요하게 작용하고 있다. 인간 유방암 환자들의 대부분은 증가된 기능성 인슐린 수용기를 갖고 있다. 전이를 가지 않은 유방암 환자들로부터 인슐린 수용기 내용 여부로 병의 진행을 알 수 있으며, 인슐린 수용기가 아주 높으면, 5년 생존율이 줄어들게 된다. 고 인슐린혈증은 유방암 성장에 기여하는 것으로 되어있다.

   난소암에 대한 인슐린 수용기는 유방암만큼 그 내용이 알려져 있지 않지만, 고 인슐린 혈증이 상피 난소암 성장에 관련되어 있다고 믿어진다. 더 나아가 인슐린 수용기는 IGF-II와도 결합하여 인슐린에 반응하는 난소암의 증식을 유도하는 것으로 되어있다. 인슐린이나 영양상태가 어떻게 난소암 발생에 관여하는 것만은 아니고, 환경적인 요소와 문화적인 영향도 난소암 발생에 중요하게 작용한다.(12)

인슐린-인슐린 유사 성장요소 축(insulin-insulin like growth factor axis)과 대장암 : 낮은 신체활동과 비만증이 대장암 발생위험을 올려준다는 것은 이미 잘 알려진 사실이다. 

   여러 연구조사들이 보여주는 것은 생활습성으로부터 오는 고 인슐린 혈증과 인슐린 저항이 대장암의 발생요인으로 꼽히고 있는 것이다. 이를 뒷받침해주는 것으로 고혈당과 성인 당뇨병 자체가 대장암 발생위험 요소라는 사실을 들 수 있다. 인슐린-IGF 축의 활성화가 대장암 발생위험에만 중요하게 작용하는 것이 아니라, 예후에도 중요하게 작용한다. 이런 사실은 유방암에서 이미 보여주었다. 고 인슐린 혈증이나 인슐린 저항은 유방암 발생위험과 재발에서 그 효과를 보여준 바 있다. 따라서 인슐린-IGF 경로에 대한 이해는 대장암에 대한 새로운 인식을 올려주게 될 것이다.

   인슐린-IGF 경로는 3개의 리간드(인슐린, IGF-1, IGF-2), 6개의 수용기 및 7개의 결합 단백질로 구성되어 있다. 최근까지는, 뇌하수체의 성장 호르몬과 높은 칼로리 섭취에 의해서 간에서 만들어지는, IGF-1에 대하여만 관심이 집중되어 있었다. 그러나 그 이후에 IGF-1이 IGFBP3과 결합하면 IGF-1의 생체 이용율(bioavailability)을 올려주면서 세포의 증식과 세포자살을 억제시켜주게 된다는 사실도 알게 되었다.

   애초에 IGF에 대한 관심은, 말단 거대증(acromaegaly) 환자들로부터 대장암이 많이 발생하는 현상으로부터 시작되었다. 이런 환자들로부터는 뇌하수체 성장 호르몬과 IGF-1의 분비가 높아지면서 IGF-1이 세포의 증식에 참여하는 것이 밝혀지게 된 것이다. 그렇지만, IGF-1 자체가 대장암 발생에 직접 참여하는지에 대하여는 아직은 잘 모른다.

   인슐린 역시 대장암 발생과 진행에 중요한 역할을 보여주고 있다. 인슐린은 직접 유사분열을 통한 대장의 상피세포 증식은 물론 암 신생혈관에 참여하면서 대장암의 성장에 기여할 뿐 아니라 IGF-1 생성도 촉진시킨다. 동물실험에서, 고지방, 고칼로리 사료를 준 쥐들은 칼로리를 제한시킨 쥐들에 비하여 인슐린 수준이 올라가고, 인슐린 저항으로 이어지면서 대장암 성장이 증가됨이 관찰되었다.

   또한 혈중 인슐린과 포도당이 상승하면 선암 발생위험이 증가하면서 정상적인 대장 세포의 세포자살을 저하시켜주게 된다. 이런 사실들을 종합해 볼 때, 인슐린과 IGF-1은 대장암 발생에 중요한 작용을 하는 것으로 보이며, 이에 대한 조사가 더 있어야 할 것이다.

   C-펩타이드는 인슐린을 대표하는 분자구조이면서 인슐린 저항을 알아내는데 적합한 표식물질이 될 것이다. 그러나 C-펩타이드 자체가 인슐린과는 다른 경로를 통하여 세포 안으로의 신호물질로 작용하면서 세포의 성장과 증식에 영향을 줄 수 있다고 한다.

   고 인슐린 혈증이나 인슐린 저항을 고쳐주게 되면 대장암 발암위험을 내려주면서 대장암 환자의 예후에 좋게 작용하게 된다. 생활습성의 개선이나 멧포민 사용으로 혈중 인슐린 수준을 낮추어줄 수 있다면, 암 예방과 치료에 좋게 작용할 것이다. 현재 진행 중에 있는 연구조사는, 대장암의 생체표식에 미치는 신체활동과 마찬가지로 생활습성이 암으로부터 자유스러워지는 여부에 대한 해답을 줄 가능성을 안고 있다. 그리고 IGF-1 수용기를 임상적으로 사용하여 유방암에 대한 임상적인 결정을 내릴 수 있는 길도 열릴 것이다. 이런 모든 것들은 음식생활, 비만증 및 신체활동의 중요성에 대하여 또 하나의 다른 강조점이 되고 있다.

   비만증, 앉아 생활하는 습관, 서구식 식생활은 수술로 제거한 대장암 환자들의 암 재발위험을 올려주게 된다. 과도한 에너지 발란스는 혈중 인슐린 수준을 올려주면서 혈중 IGFBP을 낮추어주고 그 결과 암 세포의 성장을 촉진시킨다는 가설 아래, 1991년부터 2004년 사이에 모두 373명의 전이를 가지 않은 대장암 환자들에 대하여 C-펩타이드, IGFBP-1, IGF-1 및 IGFBP-3를 통하여 그들의 생존율에 대하여 알아본 연구조사가 있었다. 

   그 결과, 수술로 제거한 대장암 환자들에게 진단전의 높은 C-펩타이드와 낮은 IGFBP-1을 갖고있던 사람들에게는 높은 사망률을 보여주었다. 생활습성과 연관되어 있는 혈중 인슐린과 IGFBP-3는 수술로 치료를 받은 대장암 환자들의 사망률을 알아보는데 도움이 된다.(13, 14, 15)

IGF-1과 유방암 위험 : 성장 호르몬과 IGF-1이 유방암의 증식에 영향을 주는 것 이외에도 정상 유방 상피세포의 증식도 자극한다는 실험실적 증거들이 상당히 쌓여가고 있다. 이런 사실들은 실험실 쥐나 원숭이들을 통한 동물실험을 통해서 알려진 바 있다. IGF-1과 IGFBP-3 사이에는 많은 변형들이 있고, 이런 이유로 동물의 종류에 따라서 발암위험에 차이가 나는 것으로 보인다. 그러나 IGF-1의 유방 상피세포에 대한 증식작용은 암으로 발전하는 위험도를 올려줄 수 있다는 사실로 받아들여지고 있다. 따라서 혈액 중 IGF-1 수준에 대한 관심이 높아지고 있다.

    IGF-1은 유산분열을 증진시키면서 세포자살을 억제하는 성질이 있으면서 유방 상피세포의 증식에 영향을 주는 성질을 갖고있음으로 IGF-1과 유방암 발생위험에 대한 연구조사의 필요성이 대두된 바 있다. 이에 모두 620명의 통제 그룹과 397명의 유방암 환자들에 대한 IGF-1과 IGFBP-3의 혈액검사를 실시하면서 이들의 유방암 발생위험에 대하여 알아 본 연구조사 있었다.

   이 연구조사의 결과가 보여주는 것으로, 갱년기 후 여자들에는 IGF-1과 유방암 발생위험에 별다른 차이를 보여주지 않았지만, 갱년기 전 여자들에게는 IGF-1이 유방암 발생위험을 올려주었음이 관찰된 바 있다. 따라서 혈청 IGF-1 검사는 유방암 발생위험에 대한 지표로 사용할 수 있을 것으로 보인다. 이에 대하여는 좀 더 광범위한 연구조사의 필요성 역시 대두된 바 있다.(16)

인슐린 수용기와 인간 전립선 암 : 전립선 암에 미치는 IGF의 역할은 이미 잘 알려진 바 있다. 최근의 실험 결과는 이 가설을 확인을 해 주었을 뿐 아니라, 인슐린 자체가 전립선 암의 상태에 대하여도 영향을 끼치는 것도 밝혀주고 있다. 예를 든다면, 음식물을 통하여 높아진 인슐린 수준은, 실험이기는 하지만, 전립선 암의 상태를 좀 더 공격적으로 만들어주게 된다. 더 나아가 전립선 암을 갖고있는 사람에게 인슐린이나 C-펩타이드는 더 심각한 부작용을 유도시켜준다는 사실도 알려지고 있다. 

   한 연구조사를 통하여 알려진 것으로, 전립선 암을 갖고있는 사람들로 C-펩타이드가 가장 높은 4분 위수에 속하는 사람들은 가장 낮은 4분 위수에 속하는 사람들에 비하여 사망률이 2.7배나 더 높았다고 한다.

   비만증은 전립선 암 발생의 위험요소로 확인되었고 이 암의 예후에도 영향을 끼치게 된다. 이는 비만증으로 인한 고 인슐린 혈증이 전립선 암의 태도에 영향을 끼치기 때문인 것이다. 이에 대하여 여러 연구기관에서 연구조사를 진행하고 있어 더 자세한 내용이 밝혀지게 될 것이다.

   최근, 인슐린 수용기가 간, 근육 및 지방을 향한 발현에 대한 보고가 있다. 더 나아가 전립선 암과 인슐린 유사 성장요소-1 수용기(IGF-1 R)에 대하여는 앞으로 좀 더 많은 연구조사가 있어야 근본적인 사실에 대하여 알 수 있게 될 것이다. 

   현재로서는 인슐린 수용기나 IGF-1 수용기를 검사하는 방법에 많은 제한이 있어 이를 사용하여 전립선 암의 치료나 예후에 도움을 받기에는 이른 감이 없지 않다.

   이에 대한 연구조사가 있었는데, 그 배경은 인슐린 수용기가 악성 전립선 암에 어떻게 작용하는지에 대한 필요가 있었고, 이에 대하여 조사를 해 본 결과, 인간 전립선 암에 인슐린 수용기가 있음이 확인되었다. 앞으로 전립선 암 치료와 예후에 영향을 주게 될 것이다.(17)

인슐린, 포도당, 인슐린 저항 및 췌장암 : 여러 개의 전향적, 그리고 후향적인 관찰 조사로, 성인 당뇨병이나 포도당 불내증(intolerance)은 췌장암 발생위험 요소로 간주되고 있다. 그 동안 당뇨병이 췌장암 발생위험 요인인지 아니면 준임상적인 악성종양 때문인지에 대한 결론을 내릴 수 없었다. 당뇨병이 췌장암 발생위험 요소로 간주될 수 있었던 근거는 인슐린의 성장조절 기능 때문이다. 

   실험조사에 의하면, 인슐린은 췌장암 세포에 유사분열과 성장촉진을 보여주고, 성인 당뇨병 환자가 췌장암 발병초기에 고 인슐린 혈증을 보여준다. 고 인슐린 혈증은 비만증, 낮은 신체활동 및 췌장암 사이의 관계를 설명해주는 중심적인 요소라고 할 수 있다.

   한 연구조사는 공복시 혈청 인슐린과 포도당 농도가 어떻게 전향적으로 췌장암 발생위험과 연관되어있는지에 대한 내용으로 되어있다. 인슐린이나 포도당 농도가 준임상적인 암에 대한 영향을 줄여주기 위하여 암을 갖고있다는 증거가 없는, 5년에 걸쳐서 생존한 사람들에 대한 코호트 추적조사가 있었다.

    비만증, 당뇨병 및 포도당 불내증인 경우에 췌장암 발생위험이 올라간다는 것을 알고는 있었지만, 혈청 인슐린 농도가 췌장암 발생위험과 어떤 상관관계를 갖고있었는지에 대하여는 알 수 없었다.

   다음의 연구조사는 1985년부터 1988년 사이에 2만 9천 133명의 담배를 피우는 50세부터 69세에 이르는 핀랜드 남자들에 대한 추척 조사 내용으로 169명의 췌장암 발생이 있었다. 이들에 대한 결론은 높은 인슐린 농도와 인슐린 저항에 노출하는 내용으로 췌장암 발생위험에 대한 예측을 할 수 있었다.

   담배를 피우는 사람들은 담배를 피우지 않는 사람들에 비하여 포도당 수치와 인슐린 저항 정도가 더 높았다. 체질지수(BMI)에 비하여 다른 요소들이 췌장암 발생과 관련된 당뇨병에 더 중요하게 작용하는 것으로 보였다. 인슐린 농도와 인슐린 저항이 췌장암으로부터 연유되는 것으로는 보여지지 않는다. 같은 췌장 안에서의 인슐린 농도가 외분비선(exocrine) 췌장에 미치는 영향은 몸의 다른 부분에 비하여 20배나 더 높다. 이런 사실을 근거로 췌장 외분비선 암 발생의 원인으로 여기는 학자들도 있다. 멧포민은 포도당 생산을 내려주는 역할을 하고, 췌장암을 비롯하여 다른 몇 가지 암 발생위험을 내려주는 것으로 보인다.

   신체활동 증가와 건강한 음식생활로 체중조절을 하는 생활습성 개선으로 포도당 및 인슐린 농도를 낮추어 주면 췌장암 발생예방은 물론 다른 암들과 만성질환에 도움을 줄 것이라고 여길 수 있을 것이다.(18)