부수종양증후군 | 부수 종양성 증후군(ParaNeoplastic Syndrome)이란 무엇인가?

   최근의 의학적인 발전에 의하여 부수 종양성 증후군에 대한 진단과 치료에 대한 발전이 있어왔다. 이런 장애는 암 세포가 분비하는 호르몬, 펩타이드 또는 사이토카인에 의해서가 아니면, 암과 정상 조직 사이의 면역 교차반응(cross-reactivity)에 의하여 발생하게 되는 것이다.

   부수 종양성 증후군은 여러 기관에 다양하게 영향을 끼치게 되지만, 그 중에서도 내분비, 신경, 피부, 류마치스성 및 혈액 계통에 가장 심각하게 작용할 수 있다. 많은 암들이 포함될 수 있지만, 그 중에서도 소세포 폐암, 유방암, 부인과 암 및 혈액 암에서 가장 많이 볼 수 있다. 가끔가다, 이런 기관들에 작용하는 증상으로 인하여 숨어있는 암을 조기에 발견하게되는 경우도 있다.

   부수 종양성 증후군은 상당히 심한 병으로 나타나게 됨으로 이에 대한 조기진단과 치료는 효과적인 항암치료를 포함하여 환자들의 삶의 질을 향상시켜주면서 생명연장으로 이어지게 된다.

   이에 대한 치료로는, 암 자체에 대한 정당한 치료, 신경계, 피부 및 류마치스성 부수 종양성 증후군에 대한 면역억제(immunosuppression) 치료 및 전해질을 비롯하여 내분비 계통에 오게 된 비정상적인 상태에 대한 치료가 포함된다.

   100년 전부터 특정 암들은 암 자체나 암으로 인한 압박 증상 이외에도 또 다른 증상을 일으킨다는 사실에 대하여 알아오고 있었다. 이에 대하여 1940년대부터 부수 종양성 증후군이라고 명명한 바 있었으나, 최근까지는 이에 대하여 별로 깊이 있게 알 수 있는 것이 없었다.

   그러나 지난 수년 전부터는 부수 종양성 증후군에 대한 새로운 사실발견은 물론 이에 대한 진단과 함께 치료까지 그 이해에 대한 영역이 넓어지게 되었다. 부수 종양성 증후군에 대한 진단과 치료의 발전은 암에 대한 진단은 물론 치료에 상당한 기여를 하기에 이르렀다.

   경우에 따라서는 부수 종양성 증후군이 암 진단에 앞서서 나타나는 경우도 있다. 따라서 시기에 늦지 않는 확인작업은 아직은 숨어있는 암에 대한 조기발견으로 이어지면서 암을 완치하는데 도움이 될 수 있다. 신경학적 부수 종양성 증후군에서 가장 많이 볼 수 있는 현상이다. 부수 종양성 증후군에 대한 진단은 여러 가지의 혈청검사는 물론 영상조사를 통하는 길들이 있다.

   현재 암 환자의 약 8%가 부수 종양성 증후군을 갖고있는 것으로 파악되고 있다. 그러나 발달된 암 진단과 치료방법으로 인하여 암 환자들의 장기 생존자들이 점점 늘어나고 있어 이 비율은 점점 더 늘어날 것으로 전망되고 있다.

 1) 부수 종양성 내분비 증후군(ParaNeoplastic Endocrine Syndrome)

   부수 종양성 내분비 증후군은 암 세포 자체에서 발생되는 호르몬이나 펩타이드로 인한 신진대사상 혼란상태로 이어지게 된다. 이때 근원적인 암에 대한 성공적인 치료는 부수 종양성 내분비 증후군의 개선으로 이어지게 된다. 부수 종양성 내분비 증후군은 암 진단과 동시에 알아내는 것이 보통이고 의사들은 원인이 되는 생물학적인 과정에 대하여 여러 가지의 치료를 하게된다. 그러나 부수 종양성 내분비 증후군은 암의 단계나 예후와는 별 상관이 없다.

1, 항 이뇨 호르몬 분비 이상 증후군(Syndrome of Inappropriate AntiDuretic Hormone Secretion=SIADH) : SIADH는 전체 암 환자의 1%-2%에서 볼 수 있으며 이는 저 삼투압성이면서 체내 수분량은 정상이지만 저나트리움증을 보여주게 되는 증후군이다. 

   소세포 폐암(small cell lung cancer)일 때 가장 흔하게 볼 수 있는데, 이 암 환자의 10%-45%가 SIADH를 보여준다. 소세포 폐암 세포에서 항이뇨성 호르몬(Anti-Diuretic Hormone=ADH)을 분비하기 때문이다. ADH(vasopressin)가 분비되면 콩팥에서 수분의 재흡수가 늘어나게 된다. 

   다음과 같은 SIADH를 발생시키는 암들도 있다.(mesothelioma, bladder cancer, ureteral cancer, endometrial cancer, prostate cancer, oropharyngeal cancer, thymoma, lymphoma, Ewing sarcoma, brain cancer, 유방암, 위장암 침 부신 암 등)

   암에 의해서도 발생하게 되는, 저 나트리움증은 위장을 통한 상실(gastrointestinal loss), 지나친 이뇨작용(excessive diuresis), 부신 부족증(adrenal insufficiency), 염분소실 신부전증(salt wasting nephropathy) 및 대뇌성 염분소실(cerebral salt wasting)에 의해서 발생하게 되는데 체내 수분량이 부족한 것으로 나타나지만, SIADH는 저 나트리움이면서, 체내 수분량은 정상인 것이 틀린 점이다. 

   체내 수분량이 정상인 점은 다음의 여러 가지 방법으로 알게된다. 우선 자세에 따른 혈압의 변화가 없고, 부종이 없고, 중추 정맥압(central venous pressure)이 정상이고, 혈청 내 요산(uric acid)의 농도가 4 mg/dL 이하이고, 혈액 요소 질소(blood urea nitrogen)가 10 mg/dL 이하로 나타난다.

   SIADH의 증상은 저나트리움의 시작이 얼마나 빠르게 진행되는지 여부에 따라 달라진다. 별로 심하지 않은 증상으로는 두통, 허약증, 기억력 상실 등이고 혈청 내 나트리움이 125 mg/dL 이하로 되면(특히 48 시간 이내로 진행되면), 의식상태에 변화가 오고, 간질, 혼수상태, 호흡장애가 오면서 사망으로 이어질 수 있게된다. 그러나 저 나트리움이 오랜 시간에 걸쳐서 진행될 때에는 신경학적인 문제는 없을 수도 있다.

   SIADH를 초래한 암 치료를 하게되면 이 증후군은 그대로 치료된다. 아니면, 수분섭취를 제한해야 한다. 보통 하루에 수분 섭취량을 1000 cc 이하로 제한하게 된다. 여기에 생리적 식염수 또는 고장성 용액(hypertonic solution) 주사를 하거나 해당되는 약(demeclocycline, tolvaptan, conivaptan)을 투여하기도 한다.

2, 고칼슘 혈증(hypercalcemia) : 진행된 암 환자의 10%로부터 고칼슘 혈증을 볼 수 있는데, 이는 암에 대한 좋지 않은 경과를 말해주고 있는 것이다. 고칼슘 혈증을 보여주는 암 환자가 30일 이내에 50%의 사망률에 이르고 있다. 

   암 환자가 고칼슘 혈증을 보여주는 가장 중요한 원인은 암 세포가 부갑상선 호르몬과 연관된 단백질(PTHr)을 분비하기 때문이다. 이는 암 환자가 고칼슘 혈증을 보여주는 원인의 80%에 해당되며, 편평상피세포 암일 때가 가장 많다. 나머지 20%는 뼈로 전이를 간 암 세포가 골용해성(osteolytic) 병변으로 고칼슘 혈증을 일으키게 된다. 임파선 암, 다발성 골수종(multiple myeloma) 및 유방암이 이런 과정을 일으킨다. 드물지만, 암 세포가 비타민-D를 분비하면서도 고칼슘 혈증을 유발시키기도 한다.

   고칼슘 혈증의 임상적인 증상으로는 구역질 및 구토증, 무기력감, 신장장애 및 혼수상태가 있다. 이때 증상의 심한 정도는 고칼슘 혈증의 경증에 따라서 달라지게 된다.

   고칼슘 혈증에 대한 치료는 원칙적으로 근본적인 원인인 암 치료를 함으로 달성하게 된다. 그러나 혹시 고칼슘 혈증을 악화시키는 약들에 대한 사용은 검토해보아야 할 것이다.(칼시움 영양제, 비타민-D, 칼시움이 들어있는 제산제, 리티움=lithium, 또는 thiazide 이뇨제 등이다) 여기에 충분한 생리적 식염수를 공급해주면, 신장에서 칼시움의 재흡수를 막아주게 되지만, 조심스럽게 진행해야 한다.

  이 밖에도 bisphosphonates(pamidronate 및 zoledronate)를 써서 뼈에서의 파골세포(osteoclast)의 작용을 억제함으로 칼슘을 내려주기도 한다. 이 밖에 쓰이는 약들(calcitonin, mithramycin, gallium nitrate)이 있고, 심한 경우에는 혈액투석을 하기도 한다.

3, 쿠싱 증후군(Cushing Syndrome) : 부수 종양성 내분비 증후군의 5%-10%를 이루고 있다. 50%-60%는 신경내분비 폐암(소세포 폐암 및 기관지 유암종=bronchial carcinoid)으로부터 온다. 

   SIADH나 고칼슘 혈증과는 달리 부수 종양성 쿠싱 증후군은 암을 발견하기 전부터 나타나는 것이 특징이고, 또한 쿠싱 증후군이 다시 나타난다는 것은 암의 재발을 의미하게 된다.

   암 세포로부터 분비되는 호르몬(adreno-corticotropic hormone, 또는 corticotropin-releasing factor)에 의해서 부수 종양성 쿠싱 증후군이 생기게 된다. 임상적으로는 고혈압, 저 칼리움, 근육위축 및 전반적인 부종을 볼 수 있게된다.

   암 치료가 우선이 되겠지만, 부신으로부터 스테로이드 호르몬의 생성을 막아주는 약물치료도 하게된다.(ketoconazole, mitotane, metyrapone, aminoglutethimide) 이 밖에도 특수한 약들도 있다.(etomidate, mifepristone)

4, 저혈당(hypoglycemia) : 인슐린을 분비하는 암일 경우에 발생하게 된다.(insulin-producing islet-cell tumors, extrapancreatic tumor) 심한 경우에는 혈당이 20 mg/dL로 내려갈 수 있는데, 이는 대부분 많이 진행된 노인 암 환자들로부터 볼 수 있다. 아무런 이유 없이 저혈당으로 될 때에는 근본에 깔려있을지도 모를 암을 생각해보게 된다.

   암으로 인한 저혈당에 대한 근본적인 치료는 근원적인 암을 제거하는 길이다. 그러나 혈당을 정상적으로 유지하려는 노력은 있어야 한다. 경구 또는 정맥주사를 통한 정상적인 혈당유지가 필요하게 된다. 이 밖에, 혈당을 올려주는 약을 쓰기도 한다.(corticosteroid, growth hormone, glucagon, diazoxide, octreotide) 이들 중 diazoxide는 인슐린 분비를 억제해주게 된다.

 

2) 부수 종양성 신경학적 증후군(Paraneoplastic Neurologic Syndrome=PNS)

   PNS는 암 세포와 신경계통의 한 부분 사이에 생기는 면역 교차-반응(immune cross-reactivity)에 의하여 발생하게 된다. 암이 발생하게 되면, 그 암에 대한 항체(tumor directed antibody=onconeural antibodies)를 만들어내는 경우도 있게 된다. 이 항체와 이와 관련된 항원특수 T 임파구(associated onconeural antigen-specific T lymphocytes)는 비슷한 항원성을 갖고있기 때문에 신경계통의 일부분을 공격하게 된다. 

   부수 종양성 신경학적 증후군은 80%의 경우에 암이 발견되기 전부터 그 증상이 나타나게 된다. 이는 암 세포에 의한 직접적인 작용이 아니면서 부수 종양성 신경학적 증후군으로 인한 해는 영구적인 상처를 남기기 때문에 암이 성공적으로 치료되더라도 이 증후군의 개선은 보장되지 않는다. 부수 종양성 신경학적 증후군에 대하여는 면역 억제 치료가 그 주를 이루게 된다.

   PNS는 드문 편이어서 전체 암 환자의 1% 이하에서만 나타나게 된다. 그러나 특정한 암 환자, 특히 소세포 폐암 환자에게서는 최고로 5%, 그러나 임파선 암이나 골수암인 경우에는 10%까지도 PNS가 나타나게 된다. 이 밖에 다른 암에서도 PNS가 나타난다.(neuroblastoma, teratome, thymoma)

   PNS가 신경조직에 미치는 영역에 따라서 나타나는 증상이 다음과 같이 틀리게 된다.

  인식장애, 성격변화, 운동실조, 뇌신경 장애, 허약증 및 무감각 등이다. 또한 PNS는 중추신경계에 직접 작용하면 여러 가지의 중추신경질환들(limbic encephalitis 및   paraneoplastic cerebellar degeneration)을 발생시키기도 하면서, 신경근육 결합점에 문제들(Lambert -Eaton myasthenia syndrome=LEMS 및 myasthenia gravis)을 발생시키고, 말초신경에 작용하면 이에 해당되는 질병들(autonomic neuropathy 및 subacute sensory neuropathy)을 일으키게 된다. 그러나 이런 상태들은 PNS에 의해서만 발생하는 것은 아니다. 어떤 병들(limbic encephalitis 및 subacute sensory neuropathy)은 70%가 암과는 상관없이 발생하고, 50%의 경우(subacute cerebellar ataxia), 40%의 경우(LEMS)가 암과는 상관없이 발생하게 된다.

   암 이외의 원인으로는 감염증, 독성, 또는 신진대사 상의 이상으로 오게된다. 그러나 PNS가 발생하게 되면, 암 진단에 대한 노력을 해야함은 물론이다. 또한 PNS에 대한 가장 중요한 치료방법은 면역성 조절요법이라고 할 수 있다.(corticosteroid, corticosteroid-sparing agents=azathioprine, cyclophosphamide, anti-CD20 monoclonal antibody rituximab, IV immunoglobulin 및 plasmophoresis 등이다)

   PNS는 상당히 복잡한 양상을 갖고 있다. 그러나 PNS가 있을 때에는 숨어있는 암을 찾도록 노력해야 한다. 대부분의 경우에 초기 암으로 진단할 수 있기 때문인 것이다. 따라서 PNS는 그 자체로 상당한 후유증을 남겨놓기는 하지만, 암 조기발견으로 이어지면서 완치가 가능한 암을 발견하는 단서로 생각해볼 수 있다.

 

3) 부수 종양성 피부과 및 류마치스 증후군(Paraneoplastic Dermatologic and Rheumatologic Syndrome=PDRS)

   수많은 PDRS가 암과 상관없이 생긴다. 그렇지만, 암과 상관될 수 있음으로 피부과 및 류마치스성 질환에 대하여 조심스럽게 접근해야 할 것이다.

   PDRS는 암 치료와 병행하여 전통적인 피부과 및 류마치스성 질환에 대한 치료를 같이 하게된다. PDRS는 암 발견 이전에 발생하기도 하지만, 항암 치료 도중 PDRS가 발생한다는 것은 암의 재발에 대하여 알아보아야 한다.

1, 흑색 극세포증(acanthosis nigricans) : 이 병은 피부가 두꺼워지면서 피부의 색깔이 진해지는 특징을 갖고 있으면서 주로 겨드랑이와 목 언저리에 생긴다. 흑색 극세포증은 인슐린에 저항을 갖고있는 사람들에게 많이 나타나는 병으로 내분비 질환이 있을 때 생긴다. PDRS인 경우에는 위장 선암(gastric adenocarcinoma)일 때 가장 많이 볼 수 있다. 손바닥에 생기는 흑색 극세포증인 경우에는 90%가 암과 관련되어있다. 부수 종양성 흑색 극세포증인 경우에는 더 심하게 나타나면, 심지어는 점막에까지 관련되기도 한다.  암 치료가 성공적으로 될 때 흑색 극세포증에 좋은 경과를 보게된다.

2, 피부근염(dermatomyositis) : 피부근염은 염증성 근병증(inflammatory myopathy)으로 근위근(proximal muscle) 허약증이 오기 전부터 피부 여러 곳에 변화가 오게된다. 피부근염의 10%-15%가 부수 종양성이다. 주로 유방암, 난소암, 폐암 및 전립선암과 관련되어있다.

3, 비후성 골관절증(hypertrophic osteoarthropathy) : 이 병은 골막증(periostosis)과 함께 긴 뼈와 지골(phalanges)의 골막하에 새로운 뼈가 형성되면서 관절이 붓게되면서 통증을 호소하게 되는 질환이다. 이 병의 약 90%는 부수 종양성으로 오게되는데, 나머지는 폐 섬유증, 심장내막염, 염증성 대장염 및 그레이브씨 병으로부터 오게된다.

4, 백혈구 파괴 혈관염(leukocytoclastic vasculitis) : 이 병은 혈액암, 폐암, 위장암 및 요로 암(urinary tract cancer) 때 발생하게 된다. 하지에 가렵거나 통증을 수반하는 자반병(purpura)이 만져지기도 한다.

5, 부수 종양성 수포창(paraneoplastic pemphigus) : 이 병은 심한 물집이 피부와 점막에 발생하는 병이다. 암에 대한 항체가 피부와 교차반응(cross reactivity)으로 발생하게 된다. 제대로 치료를 하지 않으면 심하게 앓게되면서 흔치는 않지만, 사망으로까지 이어질 수 있게된다.

6, 스위트 증후군(Sweet syndrome) : 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia) 및 다른 혈액암의 20%의 환자들로부터 볼 수 있게된다. 그 밖에 유방암, 위장암 및 비뇨생식기 계통의 암으로부터도 볼 수 있다. 스위트 증후군은 암의 발견이나 재발과 동시에 나타나게 된다. 이의 증상으로는 얼굴, 몸통 및 사지에 통증이 수반되는 홍반 프래크(erythematous plaque), 구진(papule) 및 결절이 갑작스럽게 나타나면서 열과 함께 백혈구가 올라가게 된다.

 

4) 부수 종양성 혈액 증후군(ParaNeoplastic Hematologic Syndrome=PNHS)

    PNHS는 별다른 증상을 보여주지 않는 특징을 갖고있으며, 대부분의 경우에 많이 진전된 암일 때 나타나지만, 이에 대한 별다른 치료는 하지 않는 것이 보통이다. 암 치료가 성공적으로 될 때 PNHS에 호전이 오게된다.

1, 호산 백혈구 증가증(eosinophilia) : 임파선종이나 백혈병일 때 가장 많이 볼 수 있다. 그 밖에도 폐암, 위장암 및 부인암에서도 볼 수 있다. 보통은 별다른 증상을 보여주지 않지만, 경우에 따라서는 천명(wheezing)과 호흡곤란을 보여줄 때가 있을 때, 스테로이드를 쓰게된다.

2, 과립구 증가증(granulocytosis) : 고형 종양(solid tumor)인 경우 15%에서 볼 수 있다. 백혈구 증가를 보게된다. 그 원인으로는 여러 가지가 있다.(hematopoietic growth factor : 69%, infection : 15%, paraneoplastic : 10%, glucocorticoid or vasopressin : 5%, leukemia : 1%) 폐암, 위장암, 뇌암, 유방암, 신장암 및 부인암 등에서 보게된다,

3, 진성 적혈구 무형성증(pure red cell aplasia) : 흉선암(thymoma)일 때 가장 흔하게 볼 수 있으나 임파종이나 백혈병일 때도 발생한다.

4, 혈소판 증가증(thrombocytosis) : 혈소판 수가 엄청나게 늘어난 경우의 35%가 암으로 진단될 수 있다.(400 x 1,000,000,000/L) 좋지 않은 예후를 의미해준다.

 

5) 암 환자 치료에 쓰이는 약(Bevacizumab=Avastin)으로 인한 치료관련 사망률(Treatment Related Mortality)

   치명적인 부작용(Fatal Adverse Event=FAE)은 약물에 의한 사망을 의미하며 미국에서 중요한 사망원인이다. 현재 치명적인 부작용은 0.3%이고, 병원 사망의 4.6%가 약의 부작용으로 인한 것으로 집계되고 있다. 암 환자의 치명적인 부작용은 이보다 더 높을 것으로 보이는데 그 이유는 항암치료로 인한 심각한 독성효과 때문인 것이다. 이에 위험을 내려주는 새로운 방법이 요구되고 있다.

   혈관 내피 성장요소(Vascular Endothelial Growth Factor=VEGF)는 암의 혈관신생(angiogenesis)을 촉진시키면서 암의 성장, 침윤 및 전이에 작용하게 된다. 비바시주맵은 인간화 단클론 항체(humanized monoclonal antibody)로 VEGF의 활동을 억제시켜 줌으로 진행 된 여러 암들(대장암, 유방암, 신장암, 비소세포 폐암=non small cell lung cancer, 및 다형성 교아종=glioblastome multiforme)의 항암 치료와 병행해서 사용되고 있다. 비바시주맵은 혈관신생을 주도하는 VEGF의 작용을 억제해주기 때문에 이로 인한 심각한 부작용들이 생기게 된다. 상처 열개(wound dehiscence), 출혈, 혈전색전증, 장 천공 및 호중구 감소증(neutropenia) 등의 부작용이 생기게 된다.

   이에 비바시주맵과 이의 사용이 치명적인 부작용으로 이어지는지에 대한 조사의 필요성이 생기게 되었다. 이번의 연구조사는 바로 이 목적으로 이루어지게 되었다.

<문맥> : 항암치료제와 같이 사용되는 암의 혈관신생을 억제해주는 비바시주맵이 치명적인 부작용을 일으키는지에 대하여 알아 볼 필요가 있다.

<목적> : 여러 경로를 통하여 얻은 맹검법 통제에 의한 조사결과를 1966년 1월부터 2010년 10월 사이에 수집하여 이들에 대한 조직적인 메타-분석이 이루어지게 되었다. 그 내용은 비바시주맵이 사용된 항암치료와 사용되지 않은 항암치료를 비교한 것이다. 이에 대한 통계분석이 이루어진 바 있다.

<결과> : 16개의 맹검법 통제에 의한 조사를 통한 모두 1만 217명의 각종 고형 종양(solid tumor)에 대한 분석이다. 비바시주맵에 의한 치명적인 부작용은 2.5%(95% CI, 1.7%-3.9%)이었다. 항암치료만 투여한 경우와 비교해 볼 때, 비바시주맵을 같이 사용했을 때의 치명적인 부작용에 대한 위험율 증가의 위험비는 1.46(95% CI, 1.09-1.94)이었다. 이 관계는 어떤 항암제를 사용했는지에 따라서 큰 차이를 보여주었으나 암의 종류나 비바시주맵의 용량과는 상관이 없어 보였다. 비바시주맵을 택산이나 백금제(taxanes or platinum agents)와 같이 사용했을 때의 치명적인 부작용에 대한 위험은 3.3%대 1.0%로 높았으나 다른 제제와 같이 사용했을 때는 0.8% 대 0.9%로 별 차이를 보여주지 않았다. 치명적인 부작용으로 가장 많았던 것이 출혈(23.5%), 호중구 감소증(12.2) 및 위장천공(7.1%)이었다.

<결론> : 비바시주맵을 항암치료나 생물학적 치료와 같이 사용하면, 항암치료만 사용했을 때에 비하여 치명적인 부작용이 늘어나게 된다. (JAMA, February 2 2011)

 

 6) 결론

   점점 더 많은 암 환자들이 생겨나고 있으며 또한 성공적인 치료로 점점 더 많은 암 생존자들이 생겨날 것임으로 부수 종양성 증후군을 점점 더 많이 접하게 될 것이다. 일단 부수 종양 증후군이 진단된 다음에는 암 치료 전반에 대한 치료대책에 변화가 있게 될 것이다. 더 나아가 부수 종양성 증후군에 대한 인식과 함께 이를 진단할 수 있는 여러 가지의 방법으로 앞으로는 이에 대한 더 광범위한 이해와 함께 치료목적에 쓰여질 것이다.

                                     <Mayo Clinic Proceedings, September 2010>

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